Sintomi e campanelli d’allarme

Si riscontra perdita dell’udito (neurosensoriale e conduttiva) in tutti i pazienti affetti da alfa-mannosidosi: la compromissione uditiva è in prevalenza dovuta a un’alterazione neurosensoriale ma, poiché potrebbe essere anche la conseguenza di infezioni precoci all’orecchio, ha un’eziologia mista, con una componente neurosensoriale e una componente conduttiva.¹

La perdita dell’udito è una manifestazione importante e precoce dell’alfa-mannosidosi.²

Nel 2019, Lehalle e colleghi hanno riferito i casi di 7 pazienti che avevano ricevuto diagnosi di alfa-mannosidosi inviati per un consulto genetico clinico a causa di sordità sindromica e compromissione cognitiva moderata.² Gli autori suggeriscono che la perdita dell’udito, specialmente se associata a difficoltà di apprendimento o cognitive, con o senza caratteristiche dismorfiche, dovrebbe indurre a sospettare una possibile diagnosi di malattia metabolica – in particolare, alfa-mannosidosi.² Il sequenziamento esomico è in grado di identificare forme genetiche di ipoacusia sindromiche o isolate e può avere un ruolo nella diagnosi di malattie ad ampio spettro fenotipico come l’alfa-mannosidosi.²

I pazienti affetti da alfa-mannosidosi sono soggetti a infezioni frequenti.¹

Nei pazienti affetti da alfa-mannosidosi, la prima decade di vita è caratterizzata, tra gli altri sintomi, anche da infezioni ricorrenti, in particolare: ²

• infezioni delle alte vie respiratorie;
• infezioni polmonari;
• otite media acuta/sierosa.

La frequenza delle infezioni diminuisce nella seconda e terza decade di vita.²

In un analisi quantitativa di 111 pazienti con alfa-mannosidosi il 53% di essi presentava infezioni del tratto respiratorio.³

Il ritardo mentale è una delle manifestazioni più comuni dell’alfa-mannosidosi.¹

Appena l’età dei pazienti rende fattibile la misurazione del quoziente intellettivo (QI), quasi tutti mostrano un certo grado di ritardo mentale.² I pazienti affetti da alfa-mannosidosi mostrano un rapido deterioramento della funzione cognitiva nelle prime due decadi di vita.³

Il decorso clinico dell’alfa-mannosidosi è stato studiato in 8 pazienti con insorgenza dei sintomi fra i 6 mesi e i 3 anni. Il  primo sintomo era solitamente lo sviluppo ritardato del linguaggio o delle funzioni motorie o mentali, spesso accompagnato da infezioni ricorrenti.⁴

Per quanto riguarda le disabilità del linguaggio, alcuni pazienti sono muti, altri si esprimono a monosillabi o bisillabi e altri ancora presentano un linguaggio discreto ma non adeguato all’età.⁵

In una pubblicazione del 2015 gli autori hanno valutato la funzione neurocognitiva e l’abilità nello svolgere le attività quotidiane in 35 pazienti affetti da alfa-mannosidosi. La disabilità intellettiva è stata riscontrata in tutti i pazienti, con il quoziente intellettivo che variava fra 30 e 81.⁶

L’alfa-mannosidosi è inoltre associata a un rischio maggiore di sintomi psichiatrici, che interessano circa il 25% dei pazienti: l’esordio avviene in genere dalla tarda pubertà alla prima adolescenza.⁵ Gli episodi sono per la maggior parte di durata limitata, fra le 3 e le 12 settimane, e possono essere ricorrenti. I sintomi sono spesso:⁵

• confusione;
• allucinazioni;
• ansia;
• depressione.

L’alfa-mannosidosi è caratterizzata da una grave immunodeficienza: i pazienti tendono infatti a contrarre diverse infezioni batteriche, micobatteriche e virali.¹

I pazienti con alfa-mannosidosi presentano livelli aumentati di oligosaccaridi nel plasma. Alcuni di questi sono in grado di legarsi ai recettori dell’interleuchina-2 (IL2), interferendo con l’attivazione IL-2-dipendente dei linfociti T, dei linfociti B e delle cellule natural killer. Il blocco di questo recettore può essere il meccanismo alla base dell’immunodeficienza nell’alfamannosidosi.²

Grafico dal testo di riferimento 1.

Confrontando la risposta immunitaria umorale alla presentazione di antigeni virali e batterici (poliovirus, tossina difterica e tetanica) di 6 pazienti con alfa-mannosidosi rispetto allo stesso numero di controlli sani corrispondenti per età e genere, è stato visto che i livelli anticorpali post-immunizzazione erano inferiori nei pazienti, indicando una diminuita produzione di anticorpi.²

Le anomalie ossee sono tra le manifestazioni più comuni dell’alfa-mannosidosi.^1,2

In uno studio di storia naturale su 43 pazienti con alfa-mannosidosi, il 62% dei pazienti di età <18 anni e il 92% dei pazienti di età ≥18 anni presentavano anomalie scheletriche, come contratture articolari, scoliosi, ginocchio valgo e displasia dell’anca. ²

Nei pazienti affetti da alfa-mannosidosi le patologie ossee vanno dall’osteopenia asintomatica alle lesioni litiche o sclerotiche focali, fino all’osteonecrosi.³ La disostosi multipla, da lieve a moderata, è stata descritta come un sintomo frequente nei primi casi pubblicati di alfa-mannosidosi.⁴

Dalla seconda alla quarta decade  di vita, si potrebbe sviluppare poliartropatia distruttiva, con necessità di correzioni ortopediche.⁴